近日，注射用德曲妥珠單抗 (ENHERTU 優(yōu)赫得)繼6月10日落地北京后，也在杭州等多個城市落地，并于6月22日在益藥·藥房廣州越秀店完成廣東首批銷售。這也意味著中國乳腺癌患者治療邁入“ADC新時代”。
(資料圖片僅供參考)
乳腺癌（breast carcinoma, BC）是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%-10%。它的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，40-60歲間、絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，通常發(fā)生在乳房腺上皮組織。據(jù)統(tǒng)計，在我國晚期確診乳腺癌的人群中，40歲到49歲的女性患者占比最多，是家庭、社會的中堅力量。
在30年前，由于HER2陽性乳腺癌晚期患者存活時間不到兩年，HER2陽性乳腺癌堪稱無藥可醫(yī)。如今，藥物機(jī)制從早年大分子的單抗演化到小分子，再到如今的新型藥物——ADC類藥物，極大延長了該類患者的存活時間，使HER2陽性乳腺癌成功步入慢病管理階段。
近年來ADC賽道熱度持續(xù)走高，其相較于化療、靶向治療有著治療窗比較寬，毒副反應(yīng)比較小，選擇性比較強(qiáng)等獨(dú)特優(yōu)勢。作為創(chuàng)新藥領(lǐng)域的熱門賽道，目前在全球和中國都有大量ADC藥物在研。據(jù)國金證券統(tǒng)計，從全球來看，已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，II期至Ⅲ期產(chǎn)品梯隊分布。在國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展方面，已有5款A(yù)DC藥物獲批上市。專家表示，賽道“卷”不是壞事，但要避免低水平與重復(fù)競爭，更重要的是讓藥物做好排兵布陣，使患者獲得更大收益。
晚期治療：乳腺癌的未盡之需
長期以來，乳腺癌在中國甚至世界范圍內(nèi)皆屬發(fā)病率最高的癌癥之一，是我國女性發(fā)病率最高的癌癥。盡管發(fā)病率較高，相較于其他癌癥，乳腺癌的死亡率較低，并且隨著醫(yī)療手段不斷進(jìn)步，乳腺癌患者的生存狀況持續(xù)向好。
中國抗癌協(xié)會康復(fù)分會名譽(yù)主任委員史安利表示，近年來患乳腺癌的年輕化趨勢加重，部分患者由于對腫瘤抱有恐懼心理，或是因?yàn)楣ぷ髅Σ辉谝?、體檢意識差，“有時候難得早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌，但拖到了晚期，最終治療效果變差。”
推動社會防治乳腺癌關(guān)鍵之一，就在于促使公眾主動了解乳腺癌?！氨M管乳腺癌發(fā)病率很高，但病因是什么尚未清楚，基于此，預(yù)防是最主要的。例如可以改善不良生活習(xí)慣，提高體檢意識，早期篩查，降低發(fā)病率?！笔钒怖瑫r表示，要通過宣傳降低公眾的恐懼心理，要讓公眾了解到，患乳腺癌并不可怕，我們已經(jīng)有了成熟的藥物和多樣的治療方案。
目前，在眾多愛心企業(yè)的支持下，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）患者教育專委會已在全國14個城市100多家醫(yī)院舉辦了280場乳腺癌晚期患者教育活動，在線上累計超過10萬乳腺癌的患者接受了這些科普教育?；颊呓逃顒拥膬?nèi)容包括新型藥物的介紹、不良反應(yīng)的管理，在改善患者生活質(zhì)量、樹立患者抗癌信心等方面都做出了貢獻(xiàn)，
在尋找、組織適應(yīng)癥患者參與新型藥物臨床試驗(yàn)方面，患者組織正在發(fā)揮越來越大的作用。史安利表示，新藥的研發(fā)、獲批，都離不開患者組織的幫助，企業(yè)的醫(yī)學(xué)部門向患者骨干講解、培訓(xùn)時，也更注重講解患者參與研發(fā)的價值和意義，這也是患者教育的重要部分?，F(xiàn)在國內(nèi)的患者組織已形成一定規(guī)模，除了西藏，各個省市均有患者組織，僅注冊會員就有60萬人，實(shí)際參加活動的人數(shù)則更多。
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）患者教育專家委員會候任主任委員、江蘇省人民醫(yī)院婦幼分院（江蘇省婦幼保健院）副院長殷詠梅教授表示，如今早期乳腺癌已經(jīng)獲得90%以上的治愈率，乳腺癌治療的“未盡之需”在于晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病癥上。對于早期患者，經(jīng)過正規(guī)治療后，例如手術(shù)、輔助化療、放療、內(nèi)分泌治療，大約仍有20%到30%會有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。這部分發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者被稱為晚期患者，對于晚期患者還有許多未能滿足的要求，甚至對于HER2陽性乳腺癌而言，在30年前堪稱無藥可醫(yī)。
在過去，乳腺癌晚期患者的穩(wěn)定生存率不到兩年，一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移四期，則只有不斷兩年的OS總生存率?！暗窃谶^去這些年，隨著抗HER2治療的產(chǎn)品不斷地生存迭代，出現(xiàn)了單克隆抗體、小分子TKI等藥物，現(xiàn)在又有更新型的ADC藥物，這些創(chuàng)新藥物是我們對于晚期患者需求的不斷滿足?！币笤伱方淌诒硎?，現(xiàn)在抗HER2治療已經(jīng)進(jìn)入了ADC的時代，被賦予了新型科技，包括新型的甾藥、新型的連接子、單克隆抗體等等，很多曾經(jīng)在臨床上未被滿足的需求，將能夠得到改善和治療。
ADC藥物迭代出新，讓乳腺癌“晚期不晚”
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院單病種首席專家王樹森教授表示，乳腺癌分為不同的階段，早期乳腺癌度過急性病的急性治療期，在很短的時間內(nèi)完成手術(shù)或者化療、放療，絕大部分可以治愈。個別亞型使用內(nèi)分泌治療手段，患者可能感到整體療程長，這屬于長期管理過程。但慢病化的理念，主要聚焦在晚期階段。
在很長一段時間里，乳腺癌一旦進(jìn)入晚期，盡管不同亞型區(qū)別較大，總體上生存時間驟然變短，例如HER2陽性的晚期患者很少能存活兩年以上，被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為不可治愈。隨著醫(yī)學(xué)界對乳腺癌認(rèn)識的發(fā)展以及治療理念的變化，研究者對乳腺癌的不同分子進(jìn)行分析，區(qū)別出基數(shù)受體陽性、HER2陽性、山陰性等類別，進(jìn)行分型分類進(jìn)行相應(yīng)的治療，晚期乳腺癌的生存期大大延長，達(dá)到類似于慢病管理的階段。
不同的分子亞型對應(yīng)不同的慢病管理模式。基數(shù)受體陽性的晚期乳腺癌特征是ERPR陽性，隨著內(nèi)分泌醫(yī)療藥物的應(yīng)用，這一部分乳腺癌即使向內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，通過現(xiàn)有的治療以慢病管理模式，半數(shù)以上的病人都有可能存活5年以上。
“對于HER2陽性的晚期乳腺癌，隨著針對這一靶點(diǎn)的認(rèn)識逐步加深，以及針對靶點(diǎn)的眾多藥物研發(fā)成功，藥物機(jī)制從早年大分子的單抗演化到小分子，再到如今的新型藥物——ADC類藥物，既具有既往晚期化療藥物的特點(diǎn)，又具有靶向藥物的優(yōu)勢，二者結(jié)合一，藥物療效大為提高?！蓖鯓渖硎?，“該藥物目前一線有效率高達(dá)80%，有效的維持時間較長，使乳腺癌成功步入慢病管理階段。”
殷詠梅表示，隨著對乳腺癌認(rèn)識的深入以及藥物的進(jìn)步，HER2陽性乳腺癌的定義也有了改變?！斑^去HER2陽性的定義是HER2兩個‘+’、三個‘+’，F(xiàn)ISH陽性；如果免疫組化一個+、兩個+的患者，F(xiàn)ISH陰性，認(rèn)定HER2陰性，因?yàn)槟菚r候沒有針對這部分患者治療的藥物。現(xiàn)在這部分患者也納入HER2陽性范圍，稱為HER2第一表達(dá)，針對她們也有了靶向藥?！?/p>
癌癥晚期是以藥物治療為主的階段，隨著更為有效的系統(tǒng)治療藥物的出現(xiàn)，晚期的藥物治療的地位也在不斷地提高，療效在不斷改善。在癌癥晚期，患者往往可能出現(xiàn)血道過顫、淋巴過顫或者局部無法接受手術(shù)、放療等更直接的治療手段的情況，所以強(qiáng)調(diào)藥物為主。但如果出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移或者骨痛癥狀，或者局部病灶難以徹底消滅，則會結(jié)合放療手段，提高診療效果。
“ADC賽道無疑是很熱門的，因?yàn)樗噍^于化療、靶向治療有獨(dú)特的地方，它的治療窗比較寬，毒副反應(yīng)比較小，選擇性比較強(qiáng)，特別是ADC藥物的成功研發(fā)，引發(fā)ADC藥物的研究熱潮?！蓖鯓渖硎荆盎仡橝DC藥物的發(fā)展歷程，研發(fā)人員與公益平臺有機(jī)結(jié)合，為精準(zhǔn)找到適應(yīng)人群做了艱苦努力，才終于取得今天的開發(fā)成果。也期待在這個領(lǐng)域出現(xiàn)更好的ADC藥物的，而不是低水平上的重復(fù)或者不良競爭。”
對于ADC賽道的火熱，殷詠梅表示：“卷不是壞事，總比無藥可選好得多。除了這次的新型ADC藥物，還有其他的ADC藥物，例如IRX788、A181等。在這么多藥物中，我們?nèi)绾芜M(jìn)行選擇、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是臨床診療和研究要考慮的。最后，還要讓眾多的藥物做好排兵布陣，做得不‘卷’，才能讓患者獲得更大的獲益?！?/p>
關(guān)于ADC賽道的行業(yè)競爭，據(jù)國金證券統(tǒng)計，從全球來看，已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，II期至Ⅲ期產(chǎn)品梯隊分布，還有大量處于I期階段的ADC候選藥物；在國內(nèi)研發(fā)方面，已有5款A(yù)DC藥物獲批上市，處于Ⅲ期階段的ADC候選藥物多達(dá)13種，預(yù)計國內(nèi)在未來2-3年將迎來ADC藥物爆發(fā)期。
從靶點(diǎn)而言，HER2最為熱門，目前全球和中國都有大量HER2 ADC候選藥物處于臨床研發(fā)中。此外，EGFR、TROP2、、c-Met也是國內(nèi)外研發(fā)項目較多的靶點(diǎn)。在研發(fā)進(jìn)展方面，從2020年1月批準(zhǔn)第一款A(yù)DC產(chǎn)品恩美曲妥珠單抗以來，中國在兩年多時間內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)5款A(yù)DC產(chǎn)品的11項適應(yīng)癥，還有2款A(yù)DC處于NDA階段。目前處于Ⅲ期階段還有13款A(yù)DC候選藥物，整體管線豐富。在國內(nèi)企業(yè)布局方面，榮昌生物、云頂新耀已有ADC產(chǎn)品獲批上市；恒瑞醫(yī)藥、東耀藥業(yè)、科倫藥業(yè)、信達(dá)生物、華東醫(yī)藥的ADC產(chǎn)品多項適應(yīng)癥已經(jīng)處于臨床Ⅲ期階段。
王樹森表示，從認(rèn)為晚期不可治愈、生存期很短進(jìn)步到慢病化管理階段，更讓人期待癌癥的治療不僅僅局限于此。隨著對腫瘤本質(zhì)的認(rèn)識以及藥物的進(jìn)步，未來將會有更多、更有效的藥物出現(xiàn)，也期待晚期乳腺癌能夠最終走向治愈之路。
（文章來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道）
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