應(yīng)客觀公正地評(píng)價(jià)利尿劑對(duì)糖代謝的影響

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應(yīng)客觀公正地評(píng)價(jià)利尿劑對(duì)糖代謝的影響

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２００３年６月２３日醫(yī)療衛(wèi)生界一著名報(bào)紙?jiān)谄滹@著位置刊登一則消息稱，上海某醫(yī)院章博士經(jīng)３年探索，“在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)長期口服抗高血壓藥物吲哚帕氨　應(yīng)為吲達(dá)帕胺——記者注　可嚴(yán)重?fù)p害部分高血壓患者的糖代謝，導(dǎo)致血糖升高，誘發(fā)糖尿病。……”上海一著名媒體記者以此為線索采訪了章博士，撰寫并發(fā)表了題為“博士三年研究發(fā)現(xiàn)：降壓藥吲哚帕氨誘發(fā)糖尿病”的文章。此文一出，在高血壓患者中掀起波瀾，一些原本服用吲達(dá)帕胺使血壓控制很好的患者也因此要求換藥。因?yàn)檎虏┦坑^察的４８例用吲達(dá)帕胺加福辛普利方案治療者中有７例出現(xiàn)糖尿病癥狀，發(fā)生率高達(dá)１４．５％。本著對(duì)高血壓患者、對(duì)科學(xué)研究、對(duì)一個(gè)在臨床已經(jīng)應(yīng)用近３０年的藥物負(fù)責(zé)的態(tài)度，上海和北京的一些心血管病專家分別舉行會(huì)議進(jìn)行研討。

那么臨床醫(yī)師應(yīng)如何看待這樣的研究結(jié)果？利尿劑，尤其是吲達(dá)帕胺在治療高血壓中的地位和作用是否會(huì)因此而改變？記者帶著這些疑問，采訪了北京和上海的幾位專家。

大型研究尚未結(jié)束

據(jù)悉，章博士的研究是上海市衛(wèi)生局的一項(xiàng)大型研究的分組觀察。為此，記者通過電子郵件采訪了該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院高血壓科主任醫(yī)師郭冀珍。

郭教授說，“伴胰島素抵抗的高血壓病人診斷及治療優(yōu)化方案”項(xiàng)目是由上海瑞金醫(yī)院牽頭，由上海市第六醫(yī)院、長海醫(yī)院、中山醫(yī)院等１０家醫(yī)院合作的臨床研究，目前即將結(jié)題。所有的血樣本都已收繳，但尚未進(jìn)行全面的統(tǒng)計(jì)分析。此課題旨在研究對(duì)伴胰島素抵抗的高血壓人群如何早期預(yù)防，避免其進(jìn)展為糖尿病。研究對(duì)象為高血壓病人伴向心性肥胖（ＢＭＩ＞２５，腰圍女＞８０ｃｍ、男＞９０ｃｍ，腰臀比女＞０．８５、男＞０．９０）；糖耐量減低（ＩＧＴ）及甘油三酯在２～４ｍｍｏｌ／Ｌ者。總病例數(shù)４８８例。

項(xiàng)目的治療方案經(jīng)專家們反復(fù)多次討論，最后通過上海市衛(wèi)生局組織的高層專家鑒定。在治療部分選擇了對(duì)代謝影響較小的吲達(dá)帕胺、福辛普利、尼群地平、阿替洛爾以及有輕度降壓作用的降糖藥二甲雙胍，分三組平行、隨機(jī)開放進(jìn)行干預(yù)治療。

１組（１６２例），用吲達(dá)帕胺２．５ｍｇ加福辛普利１０ｍｇｑｄ；２組（１６２例）用阿替洛爾１２．５～２５ｍｇｂｉｄ加尼群地平１０～２０ｍｇｔｉｄ；３組（１６４例）在２組治療的基礎(chǔ)上加二甲雙胍２５０～５００ｍｇｔｉｄ。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是新發(fā)糖尿病和新發(fā)心血管事件。

到目前為止，有４６２例完成了本試驗(yàn)，平均隨訪時(shí)間約１年半，目前唯一可知的是三組新發(fā)糖尿病病例分別為１３例（８．４％），１４例（９．２％）及６例（３．９％）。

[檢索吲達(dá)帕胺]

利尿劑用于降血壓已有近半個(gè)世紀(jì)的歷史。１９５７年問世的氯噻嗪以及后來以氫氯噻嗪為主的噻嗪類利尿劑一直是抗高血壓的主力軍之一。不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效。近幾十年來，國際大規(guī)模臨床試驗(yàn)為利尿劑用于高血壓治療提供了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。新型利尿劑吲達(dá)帕胺（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）的問世，使利尿劑在高血壓治療中的地位又有新提高。

北京阜外醫(yī)院高血壓研究室王文教授在看到“吲達(dá)帕胺誘發(fā)糖尿病”的報(bào)道后，復(fù)習(xí)了兩項(xiàng)在國際上有影響的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證吲達(dá)帕胺對(duì)中國人的安全性。一是ＰＲＯＧＲＥＳＳ研究，共納入６１０５例患者，用培哚普利加吲達(dá)帕胺治療，平均隨訪４年。證實(shí)治療組患者的卒中相對(duì)危險(xiǎn)下降了２８％。在此項(xiàng)研究中，中國入選患者１５２０例。研究者分別對(duì)治療組５３１例和對(duì)照組５００例患者的血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)。觀察第４年的結(jié)果顯示，兩組血糖水平相近，糖尿病新發(fā)生例數(shù)二組也沒有顯著差異。ＰＲＯＧＲＥＳＳ已被美國今年５月公布的高血壓防治指南　ＪＮＣ７　引用。

另一項(xiàng)ＰＡＴＳ（中國卒中后降壓治療研究，）是中國高血壓聯(lián)盟劉力生教授于上世紀(jì)８０年代在國內(nèi)聯(lián)合４５家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的臨床試驗(yàn)，共納入５６６５例患者，隨機(jī)分組用吲達(dá)帕胺和對(duì)照藥物進(jìn)行治療。隨訪３年。證明了吲達(dá)帕胺降壓治療和預(yù)防卒中的有效性和安全性。該研究已經(jīng)被《２００３年歐洲高血壓防治指南》引用。

王文教授檢索了有關(guān)吲達(dá)帕胺治療高血壓合并糖尿病的試驗(yàn)報(bào)告，從他復(fù)習(xí)的６０余篇看，絕大部分試驗(yàn)證實(shí)了吲達(dá)帕胺對(duì)這類病人的有效性和安全性。

[科學(xué)研究要講科學(xué)]

近年來，循證醫(yī)學(xué)的理念已逐漸深入人心。科學(xué)家們?yōu)槭裁匆釛壞切┦″X、省力、省時(shí)的小規(guī)模研究，而要去追求國際性、大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲的對(duì)照研究？其重要原因就是小樣本研究不僅結(jié)果容易出現(xiàn)偽差，從而影響其結(jié)論的科學(xué)性；而且還有信息量大小的問題。給出更多可靠信息的研究，比如，試驗(yàn)納入的患者人數(shù)更多，研究考慮到的有關(guān)診斷和治療的相關(guān)問題更多，觀察和報(bào)告的資料更齊全的研究，其結(jié)論的科學(xué)性和客觀真實(shí)性才更易被人們認(rèn)可。

解放軍總醫(yī)院原內(nèi)分泌科主任醫(yī)師潘長玉教授指出：近幾十年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均肯定了利尿劑降低血壓、減少心腦血管病發(fā)生率及保護(hù)靶器官的作用。正是充分依據(jù)這些證據(jù)。在ＷＨＯ、美國、歐洲及中國制定的高血壓防治指南中，都認(rèn)為利尿劑在治療高血壓中是不可或缺的，并放在重要位置。

任何藥物均有其兩面性，既有治療效果，也有不良反應(yīng)。此外，不同種族、不同特質(zhì)的人群對(duì)藥物的反應(yīng)也有差異。利尿劑對(duì)糖代謝的影響早在１９６１年就已有報(bào)道。促使利尿劑對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響的因素有很多，如有糖尿病家族史的特殊人群、有胰島素抵抗、糖耐量異常者，長時(shí)間、大劑量服用利尿劑等。

從《新民晚報(bào)》的報(bào)道看，章博士的研究病例數(shù)只有４８例，樣本量太小，觀察的患者又是具有胰島素抵抗者。這樣的患者有可能自身發(fā)展成糖尿病。依據(jù)如此小的樣本就草率做出結(jié)論，不是科學(xué)的態(tài)度。

上海市高血壓研究所所長朱鼎良說，長期以來利尿劑在高血壓藥物治療中發(fā)揮十分重要的作用。一項(xiàng)納入１５００例患者的綜合研究，對(duì)吲達(dá)帕胺與各種劑量的噻嗪類利尿劑作比較，發(fā)現(xiàn)吲達(dá)帕胺不影響脂質(zhì)代謝。另一項(xiàng)意大利多中心研究表明，２４８例輕中度高血壓患者應(yīng)用吲達(dá)帕胺２年，對(duì)血脂、空腹和餐后血糖都無明顯影響。

從上世紀(jì)８０年代初起，國際學(xué)術(shù)刊物上就有許多關(guān)于吲達(dá)帕胺在高血壓治療中的療效和安全性研究報(bào)道。來自歐美、日本的研究總例數(shù)超過萬例，其中幾項(xiàng)研究的患者人數(shù)達(dá)千例以上。這些研究的樣本量大、目標(biāo)明確、設(shè)計(jì)科學(xué)、結(jié)果可信。研究結(jié)果一致表明吲達(dá)帕胺是一種安全、有效的降壓藥。除個(gè)別患者服藥后出現(xiàn)血糖升高外，未發(fā)現(xiàn)吲達(dá)帕胺對(duì)糖代謝有明顯影響，更未見有吲達(dá)帕胺誘發(fā)糖尿病的報(bào)道。

朱教授認(rèn)為，對(duì)藥物不良反應(yīng)的研究應(yīng)當(dāng)有科學(xué)的設(shè)計(jì)，如必須有足夠多的病例數(shù)，在不同劑量組、不同用藥時(shí)間組中分析比較不良反應(yīng)的發(fā)生情況等。在有肥胖、高甘油三酯和糖代謝受損的胰島素抵抗人群中，在同時(shí)使用吲達(dá)帕胺和其他藥物的情況下，研究對(duì)象僅有４８例，停藥后血糖又恢復(fù)正常。將在這一特殊人群中得到的結(jié)果推廣到高血壓人群，將可逆性血糖升高擴(kuò)大為誘發(fā)糖尿病，這種結(jié)論過于輕率。

中國高血壓聯(lián)盟主席劉力生教授認(rèn)為，藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)并不奇怪。章博士觀察到的現(xiàn)象應(yīng)先在專業(yè)雜志等學(xué)術(shù)刊物上討論，而不應(yīng)該隨意在大眾媒體上發(fā)表，引起患者恐慌。這種抓住一點(diǎn)，不計(jì)其余，以偏概全的做法不可取。在最近陸續(xù)公布的美國和歐洲的高血壓防治指南中都包含了糖尿病合并高血壓患者的治療。這類患者的血壓應(yīng)控制在１３０／８０ｍｍＨｇ以下。要達(dá)到這一目標(biāo)值，通常需要聯(lián)合應(yīng)用２～３種降壓藥，在聯(lián)合療法中必須有利尿劑，其降壓效果才能成倍增加。因?yàn)槔騽┦悄壳安涣挤磻?yīng)相對(duì)較少的降壓藥，而吲達(dá)帕胺又是很少引起代謝異常的利尿降壓藥。如果因?yàn)樵谶@一小樣本研究中患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，就將利尿劑否定，并主張“降壓應(yīng)糾正用藥方法”，不知道降壓治療會(huì)出現(xiàn)什么樣的局面。

摘自《醫(yī)藥健康網(wǎng)》

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