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國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述

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吲達(dá)帕胺的臨床研究綜述

吲達(dá)帕胺具有降壓利尿雙重作用的藥物，口服吸收迅速而完全，療效可靠，臨床用于治療各種高血壓和水腫。可單獨(dú)應(yīng)用，也可配伍應(yīng)用。其特點(diǎn)是長期應(yīng)用不產(chǎn)生低鉀性中毒和高尿酸癥。腎功能不全不影響療效，不引起蓄積性中毒。

吲達(dá)帕胺國內(nèi)外應(yīng)用已達(dá)萬例以上,毒性很低,治療指數(shù)(LD50—ED50)達(dá)1000以上,對血液、神經(jīng)、呼吸、消化系統(tǒng)無不良反應(yīng),亦無致突變、致癌及致畸作用。對各種生理功能和生化指標(biāo)均無明顯影響,血鉀和尿酸變化也在正常范圍內(nèi),不需補(bǔ)鉀,副作用發(fā)生率低,文獻(xiàn)報(bào)道為0.1%～1.3%,有輕度胃腸反應(yīng)、口干、失眠、鼻粘膜充血等。口服后吸收很快,30分鐘血濃度即達(dá)最大值,健康人一次口服10mg，30分鐘血濃度為140±50ng/ml；每天口服2.5mg，連服15天,在3天內(nèi)血藥濃度達(dá)30ng/ml，以后維持于此水平。本藥80%與血漿蛋白結(jié)合,絕對生物利用度高達(dá)94%。療效高達(dá)80～90%。現(xiàn)就近年來吲達(dá)帕胺的臨床應(yīng)用綜述如下：

1. 降壓療效

　自1973年IDP在歐洲應(yīng)用于臨床以來，國內(nèi)外已有較多的臨床應(yīng)用報(bào)告。Mim ran等[1]報(bào)道，2 184名高血壓病患者，包括新病例和用其它藥物不能控制血壓者，給予吲達(dá)帕胺2.5 mg/日治療至少3個(gè)月，1月后血壓即明顯下降，2月達(dá)最大值，然后維持此水平，10％的患者1月后加服一種β－阻滯劑，其中65.7％的患者血壓下降達(dá)正常范圍，對重度高血壓患者效果更好，降壓效果為輕度的3倍。平均血壓由治療前的24.7/ 13.9kPa（185 / 104 mmHg，1 kPa＝7.5 mmHg）下降至20.7/ 11.6kPa。吲達(dá)帕胺治療老年高血壓的效果亦令人滿意，降壓作用出現(xiàn)較早且療效好。2042 例老年高血壓病患者服用吲達(dá)帕胺2.5 mg/日，持續(xù)2～6月，約70％的高血壓被控制。血壓下降漸進(jìn)而平穩(wěn)，2～4周血壓下降約2.4 / 1.33kPa，8～10周穩(wěn)定下降2.8 / 2 kP a[3]。

　國內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于吲達(dá)帕胺用于治療高血壓病的報(bào)道，大多2.5 mg每日1次，服藥及觀察時(shí)間從4周至2年不等，對輕至重度的高血壓病均有效，與國外報(bào)道比較降壓療效相仿或略好，但起效時(shí)間比國外報(bào)道早。輕、中度高血壓病患者服用吲達(dá)帕胺2周后，即出現(xiàn)明顯的降壓作用，8周后2/3以上的患者血壓恢復(fù)正常[2]。中、重度高血壓病患者服用吲達(dá)帕胺后，大多24～48小時(shí)見效，7天左右血壓下降至穩(wěn)定水平[4]。

2. 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚［5~9］

左心室肥厚(LVH)是心臟病發(fā)作，心力衰竭，心律失常等心血管疾病發(fā)生和死亡的最危險(xiǎn)因素之一。近年來許多研究證實(shí)吲達(dá)帕胺能有效逆轉(zhuǎn)LVH。伴LVH高血壓患者每天一次口服吲達(dá)帕胺 2.5 mg，療程為6個(gè)月。治療者的左室后壁及室間隔厚度明顯變薄，左室心肌重量指數(shù)顯著降低；而左室內(nèi)徑，左心室收縮功能和大多數(shù)舒張功能指標(biāo)變化不大，表明吲達(dá)帕胺逆轉(zhuǎn)LVH主要是室壁厚度變薄而非心腔變小。覃順壽等發(fā)現(xiàn)，治療組16例患者經(jīng)過2個(gè)月治療后，當(dāng)血壓≤18.6/12 kPa(12例)時(shí)，治療者肥厚心肌開始逆轉(zhuǎn)(2例)。4個(gè)月時(shí)心肌逆轉(zhuǎn)速度達(dá)峰值(12例)。5個(gè)月后速度減慢(12例)，反映血壓降低時(shí)間與肥厚心肌逆轉(zhuǎn)的時(shí)間有一定關(guān)系。4例沒有變化，其中合并心衰2例，糖尿病2例，提示肥厚心肌逆轉(zhuǎn)可受并發(fā)癥的影響。

3. 腎臟的保護(hù)作用［10～15］

一般人群的尿微量白蛋白(UAlb)的排泄與血壓無關(guān)，但原發(fā)性高血壓病患者(EH)的UAlb排泄與血壓有關(guān)，并證實(shí)UAlb增多可作為EH早期血管損傷和腎小球?yàn)V膜屏障受損的指標(biāo)。另外，高血壓所致腎功能損傷與血壓密切相關(guān)，以及UAlb減少與血壓降低有關(guān)。吲達(dá)帕胺在使血壓降低的同時(shí)，能顯著降低UAlb、UalM(尿al微球蛋白)，顯示高血壓患者的近端腎小管功能有所恢復(fù)。J.R.Frank等研究認(rèn)為吲達(dá)帕胺和卡托普利等ACE抑制劑一樣，能有效降低糖尿病患者的UAlb。閻西艴等報(bào)道，110例高血壓患者在服用吲達(dá)帕胺的5年隨訪中，尿素氮由5.1±1.6 mmol/l降至3.9±1.2 mmol/l(P<0.01)，尿酸由347.5±137.5 μmmol/l升至關(guān)419.5±107.7 μmmol/l(P<0.01)。其它參數(shù)尿肌酐，血肌酐，血尿素氮等影響不大。提示吲達(dá)帕胺有保護(hù)腎功能的作用，高血壓伴高尿酸癥用吲達(dá)帕胺應(yīng)監(jiān)測其尿酸水平。

4 . 對腦供血的影響

　吲達(dá)帕胺具有明顯的血管擴(kuò)張作用，還可改善血液流變學(xué)[16]。因此，可能有一定的改善腦供血的作用，但這方面的研究較少。吉儉等[18]報(bào)道，吲達(dá)帕胺對Ⅰ、Ⅱ期高血壓病患者能有效地改善血液高粘滯狀態(tài)，使血漿比粘度及全血比粘度的高切變值和低切變值均顯著降低。吲達(dá)帕胺還能增加ＰＧＩ2的合成，降低ＴＸＡ2，從而改變兩者比值，抑制Ⅱ期血小板聚集作用。張美祥等[17]報(bào)道吲達(dá)帕胺組治療前有13例曾發(fā)生腦卒中，另有3例曾發(fā)生過暫時(shí)性腦缺血發(fā)作，治療后均病情穩(wěn)定或改善。

5. 對血脂代謝的影響［14，19］

閻西艴等報(bào)道，吲達(dá)帕胺(維持量2.5 mg～5 mg/d)對110例高血壓患者的5年治療后，患者的總膽固醇水平有顯著降低，認(rèn)為長期服用吲達(dá)帕胺有利于動(dòng)脈粥樣硬化的防治。MC Martins等研究結(jié)果顯示，吲達(dá)帕胺對膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的影響不大。許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)［20~22］　認(rèn)為吲達(dá)帕胺對血脂代謝有良好作用，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，這與吲達(dá)帕胺清除自由基的作用有關(guān)。Vergely［23］　等研究發(fā)現(xiàn)吲達(dá)帕胺的體內(nèi)主要代謝物5-OH吲達(dá)帕胺清除自由基的能力比吲達(dá)帕胺更強(qiáng)。總之，吲達(dá)帕胺對血脂代謝的影響有待進(jìn)一步的證實(shí)。

6. 甲襞微循環(huán)的影響［24］

甲襞微循環(huán)是人體皮膚微循環(huán)的一部分，它在一定程度上可反映全身微循環(huán)的狀態(tài)。陸光華等研究發(fā)現(xiàn)，吲達(dá)帕胺可顯著改善高血壓患者的甲襞微循環(huán)。高血壓患者每日口服吲達(dá)帕胺2.5 mg～5 mg，療程4周，以氨酰心安為對照組。治療者甲襞微循環(huán)管襻形態(tài)，血液流態(tài)，襻周狀態(tài)積分值及總積分值均顯著下降，微血管體積密度，線密度顯著增加，血流速度明顯加快，與對照組有顯著差異。

7. 中樞性尿崩癥［25］

周廣智等用吲達(dá)帕胺治療10例中樞性尿崩癥，以氫氯噻嗪為對照組，患者用藥1天后尿量開始減少，第3天尿量減少約48.5%，尿滲透壓上升約1.36倍，治療后6天上述指標(biāo)沒有進(jìn)一步改善。吲達(dá)帕胺的療效與氫氯噻嗪比較無顯著差異。提示吲達(dá)帕胺是治療中樞性尿崩癥的一種有效藥物。方法：吲達(dá)帕胺每天的維持量為2.5～7.5 mg。

8. 自發(fā)性高尿鈣癥［19］

含鈣鹽腎結(jié)石占全部腎結(jié)石的80%～95%，復(fù)發(fā)性腎結(jié)石形成與各種代謝紊亂有關(guān)，其中高尿鈣在腎結(jié)石發(fā)病中起非常重要的作用。12例復(fù)發(fā)性腎結(jié)石和高尿鈣患者每日一次口服吲達(dá)帕胺2.5 mg，和氫氯噻嗪(50 mg/d)進(jìn)行雙盲隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)，療程為3個(gè)月。患者的尿鈣排泄值分別從用藥前的6.06 mmol/24 h和5.58 mmol/24 h顯著下降至3.37 mmol/24 h和3.93 mmol/24 h，兩者之間有顯著性差異。另外，吲達(dá)帕胺對枸櫞酸鹽的尿排泄幾乎沒有影響，副作用比氫氯噻嗪輕。更可喜的是，12例患者服用吲達(dá)帕胺的4～5年中沒有一例有新的結(jié)石生成。因此，吲達(dá)帕胺比氫氯噻嗪更適合于治療高尿鈣癥的長期應(yīng)用。

9. 對電解質(zhì)的影響［19，25，26］

吲達(dá)帕胺對血清電解質(zhì)(鈉、鎂、鈣等)，紅細(xì)胞中的鈉、鉀、鎂，尿中的鈉、鎂等影響很小；吲達(dá)帕胺能使血鉀水平降低，但鉀離子水平仍在正常范圍且不隨療程延長而進(jìn)行性下降。

10. 對糖代謝的影響[2]

　吲達(dá)帕胺在治療劑量下，對胰島素水平和血糖無明顯影響。歐洲各國及日本對4000例高血壓患者的研究結(jié)果表明，口服吲達(dá)帕胺2.5 mg/日持續(xù)3年以上，空腹血糖水平?jīng)]有變化。吲達(dá)帕胺抗高血壓的效力也不受糖尿病的影響，且患者耐受良好。

11. 對心肌缺血和再灌注損傷超微結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用[27]

吲達(dá)帕胺具有對心肌缺血和再灌注損傷超微結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用。Sohar Modhieddine等已研究證實(shí)，吲達(dá)帕胺對離體缺血和再灌注鼠心的超微結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用。吲達(dá)帕胺的心肌保護(hù)作用機(jī)制可能有：

① 抗氧化和清除氧自由基作用。

② 抗血小板聚集性作用。

③ 擴(kuò)張血管，降低外周阻力作用。

④ 降低細(xì)胞對Ca離子的攝取。

12. 不良反應(yīng)[2，28，29]

　不良反應(yīng)少見。文獻(xiàn)中經(jīng)常報(bào)道的有多尿、乏力、頭暈、頭痛、嗜睡、耳鳴、惡心、崐嘔吐、上腹部不適、便秘等，且大多在連續(xù)服藥過程中自行消失。體位性低血壓、肌痙攣、失眠亦有報(bào)道，但極少見。

參考文獻(xiàn)

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9. R Senior, J Limbs, M Bory, et al. Indapamide reduces hyperiensive left ventricular hypertrophy: An international multicenter study. J

應(yīng)客觀公正地評價(jià)利尿劑對糖代謝的影響

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